СИСТЕМНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГК ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Насонов Е

Пульс терапия метилпреднизолоном побочные эффекты

Т.В. Сергеева, А.Н. Цыгин, А.Г. Тимофеева, Т.С. Вознесенская
Протоколы применения кортикостероидов при гломерулонефрите у детей

Научный центр здоровья детей, Москва

При всем многообразии морфологических форм гломерулонефрита (ГН), его клинических проявлений и ответа на различные виды терапии основным методом лечения при данном заболевании остается кортикостероидная (КС) терапия. Последняя применима главным образом при вариантах как первичного, так и вторичного ГН, сопровождающихся развитием нефротического синдрома (НС). При этом чувствительность к препаратам КС является основным фактором, определяющим прогноз заболевания и с высокой степенью вероятности свидетельствующим о наличии в гломерулах минимальных морфологических изменений. Для данной формы гломерулопатий (т.е. НС с минимальными изменениями) в условиях проведения КС терапии характерны чередование рецидивов и ремиссий в отсутствие прогрессиро вания до хронической почечной недостаточности в подавляющем большинстве случаев.

Стандартная схема терапии для ребенка с впервые диагностированным НС включает 4—6-недельный курс применения преднизолона или преднизона в дозе 60 мг/м 2 поверхности тела либо 2 мг/кг массы тела ежедневно в 3 приема, но не более 80 мг в день [1]. При такой схеме лечения ремиссия наступает у 90% больных, после чего доза преднизолона может быть снижена до 35 мг/ м 2 через день (альтернирующий режим) в один прием утром. Реже используют интермиттирующую схему, при которой преднизолон назначают в течение 3 последующих дней недели с 4-дневным перерывом [2]. Эффективность обоих режимов приблизительно одинакова, однако альтернирующий представляется более физиологичным с точки зрения фармакокинетики. Лечение рекомендуется продолжать не менее 4 нед после перевода на альтернирующий режим, так как слишком ранняя или резкая отмена КС может привести к рецидиву заболевания. Дозу преднизолона постепенно снижают путем еженедельного уменьшения дневной дозы препарата на 5 мг.

По данным ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) [3], 93% детей, страдающих НС с минимальными изменениями, первично чувствительны к КС. По результатам 10-месячного наблюдения, у 38% этих больных рецидивы заболевания отсутствовали, у 19% возникали сравнительно редко и у 42% — часто. Из 7% первично резистентных (нечувствительных) больных 70% являются позднечувствительными (т.е. начинают реагировать на проводимую терапию к концу 8-й недели от начала лечения) и 30% постоянно резистентными.

При нечастом (менее 2 раз в год) рецидивирова нии НС, чувствительного к действию КС, преимущественным видом лечения являются повторные курсы приема преднизолона (преднизона), проводимые либо по описанной выше, либо по укороченной [1] схеме, при которой на альтернирующий режим переходят по прошествии 3 дней после ликвидации протеинурии.

При часто рецидивирующем (более 2 раз за 6 мес или более 3 раз в год) течении НС и наличии у больных зависимости от КС для достижения ремиссии также применяют преднизолон (преднизон) по 2 мг/кг/сут с последующим переходом на альтернирующий режим и снижением дозы препаратов до минимально достаточной для поддержания ремиссии. Эту минимальную дозу определяют индивидуально для каждого больного на основании анализа предшествующих курсов терапии КС; ее можно использовать на протяжении многих месяцев при условии умеренной выраженности побочных эффектов. Длительные курсы терапии КС должны сочетаться с профилактическим применением метаболитов витамина D3 и ранитидина. При риске развития тромбозов назначают антиагреганты.

В случаях, когда дальнейшее применение КС нежелательно из-за побочных эффектов, для продления ремиссии или ее достижения используют алкилирующие цитостатические препараты — циклофосфамид (циклофосфан; по 2 мг/кг) или хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран; по 0,2 мг/кг) в течение 8—12 нед с небольшой (0,5 мг/кг) дозой преднизолона [4]. При неэффективности алкилирующих цитостатических препаратов оправдано назначение циклоспори на А в дозе 3—6 мг/кг в день с небольшой (10—15 мг/сут) дозой преднизолона, который постепенно отменяют по мере стабилизации ремиссии. В большинстве случаев применение циклоспорина А позволяет эффективно поддерживать ремиссию без использования КС, однако применение циклоспорина А ограничивается его нефротоксичностью [5].

Отсутствие ремиссии НС при использовании терапевтической дозы преднизолона (преднизона) в течение 6 нед позволяет констатировать резистентность к КС, являющуюся показанием к биопсии почки. В зависимости от результатов последней принимают решение о переходе на симптоматическое лечение НС и использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента либо в большинстве случаев о подключении пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) в дозе 30 мг/кг (но не более 1000 мг) в изотоническом растворе хлорида натрия в виде внутривенного быстрого (за 20 мин) вливания [6, 7]. Физиологической основой данного метода является более интенсивное поступление препарата в клетку за счет быстрого достижения его максимально высокой концентрации в крови, что создает условие для воздействия на мембранные рецепторы клеточного ядра. Впервые примененная при экстракапил лярном ГН пульс-терапия МП в последнее время активно используется и при других формах ГН. Данный вид лечения в сочетании с приемом преднизолона и циклофосфамида может быть успешно применен при фокально-сегментарном гломерулоскле розе (ФСГС) по следующей схеме.

Таблица. Схема лечения при фокально-сегментарном гломерулосклерозе [8]

Неделя терапии Метилпреднизолон
(30 мг/кг внутривенно)
Преднизолон или преднизон
(2 мг/кг через день внутрь)
Циклофосфамид
(2 мг/кг внутрь)
1—2-я через день (6 раз в день)
3—10-я 1 раз в неделю +
11—18-я 1 раз в 2 нед + +
19—52-я 1 раз в месяц +
53—78-я 1 раз в 2 мес +

Ремиссия при использовании данной схемы достигалась в 50—60% случаев. Близкие результаты в случае ФСГС получены при переходе после 10-й недели лечения на прием циклоспорина А без продолжения пульс-терапии МП [9].

Пульс-терапия МП может быть применена также для лечения мезангиопролиферативного ГН; как правило, в этом случае ее длительность меньше, чем при ФСГС. При мезангиокапиллярном ГН пульс-терапия МП намного менее эффективна и может служить лишь своеобразной «преамбулой» в виде 3—6 вливаний к продолжительному (1 год и более) применению преднизолона в альтернирующем режиме, направленному на замедление прогрессирования заболевания [10, 11].

При IgA-нефропатии без выраженной протеинурии, как и при всех прочих вариантах изолированной гематурии, лечение КС не требуется, однако при наличии НС, несмотря на редкое развитие ремиссии, оправдано длительное лечение преднизолоном в альтернирующем режиме. Опыт применения пульс-терапии МП при IgA-нефропатии пока отсутствует.

Первичная мембранозная нефропатия очень редко встречается у детей, в силу чего эффективная терапия ее не разработана. Однако следует отметить, что в отличие от взрослых у детей редко применяют активные методы лечения [12].

При вторичных гломерулонефритах у детей НС в большинстве случаев сопровождается резистентностью к терапии КС, в связи с чем рекомендуется начинать лечение с пульс-терапии МП. При выраженной активности волчаночного нефрита пульс-терапию МП применяют ежедневно, иногда в сочетании с плазмаферезом до снижения активности процесса и продолжают многомесячный курс перорального приема преднизолона, по возможности в альтернирующем режиме. Терапия КС должна сочетаться с внутривенным введением циклофосфамида до 20 мг/кг один раз в месяц на протяжении полугода либо с курсом перорального приема этого препарата в течение 12 нед с переходом на азатиоприн [13]. Сходная тактика применяется в случае экстракапиллярных вариантов гломерулонефрита при болезни Шенлейна—Геноха.

Читайте также:  Очень больно кормить грудью… кормить грудью больно Метки ребенок, делать, ребенок, делать

Анализ мировой практики показывает, что основными видами препаратов КС, применяемых при лечении НС у детей, являются преднизон, преднизолон и МП. Были проведены исследова ния других форм, таких как бетаметазон, однако данные исследования не были контролируемыми. Вместе с тем представляется перспективным поиск лекарственных форм, пригодных для длительного применения КС с минимальным риском развития побочных эффектов.

1. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol 1991;35 (Suppl):S8—S15.

2. Wingen A.M., Muller-Wiefel D.E., Scharer K. Comparison of different regimens of prednisone therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Acta Paediatr Scand 1990;79:305—10.

3. Report of the International Study of Kidney Disease in Children: The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal-change nephrotic syndrome from initial response to prednisolone. J Pediatr 1981;98:561—8.

4. Report of the International Study of Kidney disease in Children: Prospective, controlled trial of cyclophosphamide therapy in children with the nephrotic syndrome. Lancet 1974;2:423—8.

5. Niaudet P., Broyer M., Habib R. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol 1991;35(Suppl 1):31—6.

6. Ponticelli C., Fogazzi G.B. Methylprednisolone pulse therapy for primary glomerulonephritis. Am J Nephrol 1989;9 (Suppl):41—6.

7. Цыгин А.Н., Сторожевых Т.П., Гозалишвили Т.В., Сергеева Т.В. и др. Пульс-терапия метилпреднизолоном в комплексном лечении гломерулонефрита у детей. Педиатрия 1995;5:27—9.

Пульс терапия метилпреднизолоном побочные эффекты

Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

методическое пособие

ПРИНЦИПЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

  1. Назначать глюкокортикоиды только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект при лечении другими, менее активными лекарственными средствами. Исключение составляют надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для жизни заболевания.
  2. Начинать с наименьшей эффективной дозы глюкокортикоидов, которую при необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта.
  3. Подбирать дозу глюкокортикоидов индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.
  4. После получения желаемого эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной, при которой сохраняется клинический эффект.
  5. Использовать глюкокортикоиды средней продолжительности действия.
  6. Принимать глюкокортикоиды с учетом циркадного ритма, можно один раз в сутки.
  7. При стабилизации состояния больного переходить на альтернирующую терапию.

ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Учитывая циркадный физиологический ритм выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу глюкокортикоидов на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием глюкокортикоидов в утренние часы снижает опасность [1] угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и [2] развития остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.
В большинстве случаев препараты глюкокортикоидов следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня.

АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Альтернирующая терапия может быть использована у больных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидов внутрь. Альтернирующая терапия заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию. Пример перевода больного на альтернирующую терапию приведен в табл.6.

Преимущества альтернирующей терапии:

  • меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;
  • снижение риска развития инфекционных осложнений;
  • уменьшение задержки роста у детей.

Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уменьшает риск развития остеопороза [2].

Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного. Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтернирующей терапии.

Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать глюкокортикоиды длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается. Природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), обладающие выраженным минералокортикоидным действием, как уже рассматривалось выше, применяются, в основном, для заместительной терапии.

Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых состояниях. Иногда у больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом может отмечаться обострение симптомов заболевания на второй «безгормональный» день. В этих случаях можно увеличить дозу препарата, принять небольшую дополнительную дозу на второй день или, при бронхиальной астме, назначить ингаляционные глюкокортикоиды.

Таблица 6. Схема перехода на альтернирующую терапию с последующей постепенной отменой глюкокортикоидов (Avery’s Drug Treatment, 1987) [4]

День Преднизолон (мг) День Преднизолон (мг)
1 60 6 20
2 40 7 90
3 70 8 10
4 30 9 95
5 80 10 5
Далее уменьшить до:
11 90 21 85
12 5 22 5
13 90 23 80
14 5 24 5
15 90 25 80
16 5 26 5
17 85 27 80
18 5 28 5
19 85 29 80
20 5 30

Предполагается, что начальная доза преднизолона составляет 50 мг в день.

ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ

Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульс-терапии.

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы (табл. 7).

Таблица 7. Показания к проведению пульс-терапии глюкокортикоидами.

Ревматология

  • Анкилозирующий спондилит
    (тяжёлое рефрактерное течение).
  • Васкулиты.
  • Волчаночный нефрит.
  • Полимиозит/дерматомиозит.
  • Ревматоидный артрит
    (при наличии тяжёлых васкулитов или висцеральных поражений, острейший суставной синдром)
  • Системная красная волчанка без поражения почек
    (эффективный метод купирования лихорадки, артралгий, серозита, миозита, гематологических нарушений, поражений центральной нервной системы).

Неврология

  • Острый неврит зрительного нерва.
  • Острая травма спинного мозга.
  • Рассеянный склероз.

Гематология

  • Тромбоцитопеническая пурпура.

Трансплантология

  • Реакция отторжения трансплантанта.

При системной красной волчанке наряду с классической схемой пульс-терапии у больных пожилого возраста, особенно с тенденцией к гипертензии и поражению миокарда, можно использовать видоизмененные режимы: по 250-500 мг в течение 4-12 дней. У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболеваний (волчаночный нефрит, волчаночное поражение центральной нервной системы, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты) пульс-терапия должна обязательно сочетаться с применением цитостатиков (циклофосфан).

При остром неврите зрительного нерва метилпреднизолон вводят внутривенно по 1 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь назначают преднизон в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней [5].

Больным с острой травмой спинного мозга (при давности не более 8 часов) метилпреднизолон вводят сначала в дозе 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4 мг/кг/ч в течение 23 часов [6].

При тромбоцитопенической пурпуре можно использовать видоизмененную схему пульс-терапии с приемом дексаметазона внутрь. Доза его составляет 40 мг/сутки в течение 4 дней. Такие курсы повторяются каждые 28 дней, всего проводится 6 курсов. Нежелательных реакций, характерных для длительного применения глюкокортикоидов, при этом не зарегистрировано.

Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встречаются довольно редко (табл. 8).

Таблица 8. Нежелательные реакции пульс-терапии метилпреднизолоном
(По Насонову Е.Л. и соавт., 1994) [7]

ЧастыеРедкие

  • Гиперемия лица
  • Изменения вкуса
  • Транзиторное повышение АД
  • Транзиторная гипергликемия
  • Артрит, артралгии
  • Миалгии

  • Некупирующаяся икота
  • Анафилактические реакции
  • Коллапс
  • Неврологический нарушения
    (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота)
  • Диссеминация инфекции
  • Внезапная смерть *

* Причина — аритмии вследствие электролитных нарушений (запрещается одновременное применение фуросемида)

Пульс-терапия 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах

Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основной морфологический признак которых — воспаление сосудистой стенки, а спектр их клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и тяжести сопутствующих воспалител

Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основной морфологический признак которых — воспаление сосудистой стенки, а спектр их клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и тяжести сопутствующих воспалительных изменений.

Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна. В их развитии одновременно участвуют несколько иммунных, а также и неиммунных, патологических механизмов (P. A. Bacon, 1996; F. C. Breedveld & M. R. Daha,1996). Большое значение отводится активации клеточного иммунитета, характеризующейся в некоторых случаях преобладанием Th1-типа иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-γ), с увеличением выработки провоспалительных цитокинов, инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами стенки сосуда, образованием гранулем. Не менее важное звено патогенеза васкулитов связано с нарушениями в гуморальном звене иммунитета, проявляющимися выработкой аутоантител (антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам), образованием иммунных комплексов, включая криоглобулины. В патогенезе васкулитов также важную роль играет активация сосудистого эндотелия, потеря им поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и высвобождение прокоагулянтных субстанций, увеличение экспрессии на его поверхности молекул адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток, а также взаимодействия между ними и лейкоцитами.

Наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается этиотропная терапия. Однако назначение специфических этиотропных препаратов при этих заболеваниях ограничено из-за отсутствия четких данных относительно этиологии основных их нозологических форм, вследствие чего в большинстве случаев предпочтение отдается патогенетической терапии, которая в настоящее время носит весьма активный характер (Е. Л. Насонов и соавт., 1998). Ее агрессивность определяется не столько нозологической формой васкулита, сколько быстротой прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке, наличием висцеритов, прежде всего поражением почек и активностью иммунного воспаления (J. S. Cameron, 1996).

В настоящее время для лечения васкулитов используют разнообразные лекарственные средства. При этом глюкокортикостероиды (ГКС), оказывающие мощное воздействие на иммунную систему, являются одними из основных препаратов. Возможные механизмы их иммуномодулирующей и противовоспалительной активности при васкулитах представлены ниже.

Известно, что ГКС применяются в терапии васкулитов уже более 50 лет. Так, после использования P. S. Hench и соавт. в 1949 году кортизона для лечения ревматоидного артрита, A. H. Baggenstoss и соавт. (1950) рассказали о его применении при узелковом полиартериите.

ГКС широко используются для лечения практически всех форм васкулитов. Существует несколько схем их назначения: монотерапия, альтеринирующий прием, комбинация этих препаратов с другими лекарственными средствами и введение высоких (мегадоз) ГКС — пульс-терапия.

История пульс-терапии начинается с 70-х годов XX века, когда появились данные о возможности подавления синдрома отторжения после пересадки почки путем внутривенного введения больным больших доз 6-метилпреднизолона. Этот методический подход к лечению и получил название пульс-терапии, под которой обычно подразумевают быстрое, в течение 30–60 минут, внутривенное введение больших доз ГКС (около 1 г) один раз в день на протяжении трех суток.

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 году использовали этот метод терапии при волчаночном нефрите. Однако еще в 1971 году G. H. Neild и H. A. Lee опубликовали сообщение о применении пульс-терапии 6-метилпреднизолоном для лечения больного узелковым полиартериитом.

Наиболее часто для проведения пульс-терапии используют 6-метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия. Фармакологические свойства препарата, а также его минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении этого метода лечения. В России 6-метилпреднизолон, производимый фирмой Orion (Финляндия), известен под названием «метипред».

Показания к проведению пульс-терапии при системных васкулитах

В настоящее время при системных васкулитах подавление активности заболевания предусматривает более раннее назначение пульс-терапии 6-метилпреднизолоном. Полагают, что при этих заболеваниях одним из ее преимуществ является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГКС. В ряде случаев повторные процедуры пульс-терапии 6-метилпреднизолоном (один раз в месяц) служат альтернативой назначения цитостатиков.

При системных васкулитах пульс-терапия 6-метилпреднизолоном особенно показана на ранних этапах развития воспалительных изменений в сосудистой стенке, до возникновения необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях (этап индукции ремиссии). Этот метод лечения также применяется и на втором этапе ведения (поддержание ремиссии) больных васкулитами. В этот период обычно проводятся мероприятия, направленные на достижение клинической и лабораторной ремиссии заболевания и быстрое купирование его обострений. И в этих случаях роль пульс-терапии в ведении больных системными васкулитами трудно переоценить. Показания к проведению пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах даны в таблице 1.

Основные схемы пульс-терапии при системных васкулитах

Существует несколько схем проведения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах (см. табл. 2). При системных васкулитах применяется как «классическая», так и комбинированная методика пульс-терапии.

Согласно «классической» методике, доза препарата при этих заболеваниях должна быть несколько более низкой, чем обычно использующаяся при СКВ. В среднем она составляет 10–15 мг на 1 кг веса больного в день. 6-метилпреднизолон разводят в 100–250 мл 0,9-процентного изотонического раствора натрия хлорида или 5-процентного раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение 35–45 минут ежедневно, последовательно в течение трех дней. Более медленное (60–90 минут) или, напротив, быстрое (10–15 минут) введение не рекомендуется, так как оно либо существенно снижает клиническую эффективность пульс-терапии, либо может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности. В капельницу, как правило, не добавляются другие лекарственные препараты. В то же время у лиц старшего возраста, при достаточно длительном течении болезни, наличии артериальной гипертензии, и поражении миокарда, возможно назначение более низких доз 6-метилпреднизолона (5 мг/кг/сутки) в течение тех дней. Этот метод известен под названием «мини-пульс-терапия».

Отличие комбинированного применения пульс-терапии от «классической» схемы заключается в добавлении к 6-метилпреднизолону циклофосфана в первый или второй день, из расчета 10–15 мг/кг веса больного (максимально 1000 мг). Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внутривенно, капельно в течение 35–45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана больному назначают обильное питье.

Патогенетическим обоснованием эффективности циклофосфана при васкулитах является тот факт, что этот препарат, в отличие от 6-метилпреднизолона, в большей степени ингибирует иммунные реакции Th2-, чем Th1-типа (Е. Л. Насонов и А. А. Баранов,1999). Циклофосфан эффективен для лечения некротизирующих васкулитов и за счет влияния на клетки-медиаторы сосудистого повреждения. Его потенциальными клетками-мишенями являются ( полиморфно-ядерные лейкоциты, натуральные «киллеры», активированные цитотоксические CD8+ клетки и В-клетки. Циклофосфан может воздействовать и на сосудистый эндотелий путем уменьшения на его поверхности рецепторов для молекул адгезии и снижения им синтеза цитокинов (R. A. Luqmani et al., 1994).

В настоящее время при васкулитах редко используют «классический» вариант пульс-терапии 6-метилпреднизолоном, обычно предпочтение отдается комбинированной терапии (см. табл. 1). Необходимо подчеркнуть, что у больных системными некротизирующими васкулитами введение высоких доз ГКС обязательно должно сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном, так как только такая комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания. При этом применение интермитирующего внутривенного введения циклофосфана, особенно в сочетании с пульс-терапией 6-метилпреднизолоном, существенно снижает риск возникновения нежелательных эффектов этого лекарственного препарата (R. A. Luqmani et al., 1996).

Известно, что у большинства больных артериитом Такаясу наблюдается положительный эффект при монотерапии ГКС. Однако часть пациентов стероидорезистентна. В этих случаях, как правило, проводят комбинированную пульс-терапию 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном (Е. Н. Семенкова,1988; P. A. Bacon,1996). Применение пульс-терапии при этом васкулите позволяет быстро подавить иммунное воспаление (А. В. Покровский и соавт.,1990; А. А. Баранов и соавт.,1996).

Комбинированная пульс-терапия также показана при облитерирующем тромбангиите, особенно при быстро прогрессирующем течении заболевания, до развития полной облитерации магистральных артерий нижних или верхних конечностей.

До сих пор дискутируется вопрос относительно длительности пульс-терапии при системных васкулитах. Обычно при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, узелковом полиартериите, СКВ и ревматоидном васкулите ее проводят ежемесячно в течение 9–24 месяцев без перерыва (С. К. Соловьев, В. А. Насонова, 1997; D. G. I. Scott & P. A. Bacon, 1984; R. A. Luqmani et al., 1996). В отечественной литературе первый опыт использования пульс-терапии циклофосфаном и 6-метилпреднизолоном при артериите Такаясу представили А. В. Покровский и соавт. (1990). Авторы назначали однократный курс пульс-терапии обычно для предоперационной подготовки больных. Однако, по нашим данным, при этом заболевании предпочтительнее повторять такие курсы один раз в месяц на протяжении 7–12 месяцев (А.А.Баранов и соавт.,1996). Мы также предпочитаем проводить повторные курсы пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и циклофосфаном ежемесячно в течение шести–девяти месяцев и при облитерирующем тромбангиите (А. А. Баранов и соавт., 1996).

В ряде случаев введение преднизолона и циклофосфана комбинируют с процедурами плазмафереза. Полагают, что такая тактика предпочтительнее для ведения больных с эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом при наличии у них прогрессирующего поражения почек и полинейропатии (D. Geltner,1988). Она также используется при фульминантном течении васкулита, сопровождающемся нарушением функции жизненно важных органов (C. M. Lockwood, 1996; C. Savage et al., 1997). Сочетанное лечение ГКС и малообъемным плазмаферезом проводят и при артериите Такаясу (T. Zhdanova et al.,1995).

В настоящее время разработана схема, получившая название «пульс-синхронизация», которая, как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (Н. Н. Еuler et al.,1994). Суть этого метода заключается в отмене на четыре недели поддерживающей терапии ГКС и цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома «рикошета». Последний купируется тремя циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами циклофосфана. Предполагается, что такое лечение позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих аутоантитела.

С. К. Соловьев и В. А. Насонова (1997) сформулировали принципы применения синхронной интенсивной терапии с последовательным назначением экстракорпоральных процедур — плазмафереза или гемосорбции — и ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана для лечения СКВ. Аналогичная схема используется и педиатрами при острых и молниеносных формах узелкового полиартериита (Г. А. Лыскина и соавт., 1994). Однако для других форм васкулитов пульс-синхронизация еще не разработана.

В целом при системных васкулитах пульс-терапию 6-метилпреднизолоном назначают в следующих ситуациях:

  • при индукции ремиссии васкулита;
  • для подавления обострений васкулита;
  • в качестве поддерживающей терапии (во время ремиссии заболевания).

Особенности проведения пульс-терапии при васкулитах

  • Преимущественное назначение при некротизирующих васкулитах, реже при артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите, облитерирующем тромбангиите и др.
  • Сочетание пульс-терапии 6-метилпреднизолоном с цитотоксиками (циклофосфан).
  • В ряде случаев показано сочетание курсов пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с постоянным приемом преднизолона, метотрексата, сандиммуна и др.
  • Синхронизация пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и цитотостатиками с процедурами плазмафереза или введение внутривенного иммуноглобулина.

Побочные эффекты и осложнения пульс-терапии 6-метилпреднизолоном

Исходя из нашего опыта, основанного на данных, полученных при наблюдении за более чем 50 больными с различными формами системных васкулитов, побочные явления пульс-терапии 6-метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией, гиперемией лица, нарушением сна, причем эти нарушения, выраженные в большей или меньшей степени, наблюдаются в 20–30% случаев. Большинство из них появляется во время инфузии препарата или несколько часов спустя и крайне редко — на вторые или третьи сутки; как правило, эти побочные эффекты проходят самостоятельно или после однократного применения седативных препаратов или бета-блокаторов.

Значительно реже (3–5%) наблюдаются брадикардия и гипотония, которые также проходят самостоятельно. Однако при ухудшении состояния рекомендуется немедленно начать терапию кардиотониками, а в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно).

В литературе приводятся случаи развития у больных СКВ таких тяжелых осложнений пульс-терапии, как анафилаксия, желудочковые аритмии, а также внезапной смерти в результате острых метаболических нарушений в миокарде. В связи с этим не рекомендуется проведение пульс-терапии при ИБС с нарушением ритма, тяжелой сердечной недостаточности и неконтролируемой артериальной гипертензии. С целью уменьшения риска развития острых электролитных нарушений в миокарде запрещается сочетать пульс-терапию с внутривенным введением лазикса.

Как отмечалось выше, необходимо осторожно назначать пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста, а при наличии показаний для данного метода лечения по возможности уменьшать дозу препарата (мини-пульс-терапия).

Заключение

Интерметирующая пульс-терапия 6-метилпреднизолоном рассматривается как наиболее эффективный метод лечения большинства нозологических форм системных васкулитов, причем его эффективность во многом зависит от своевременной диагностики этих заболеваний. Пульс-терапию 6-метилпреднизолоном при системных васкулитах необходимо начинать на ранних стадиях заболевания, до развития необратимых изменений в сосудистой стенке и внутренних органах. Обычно ее проводят в комбинации с иммуносупрессантами цитотоксического действия типа циклофосфана.

В целом, несмотря на появление в зарубежной литературе статей, в которых дискутируется проблема необходимости назначения пульс-терапии при системных васкулитах, на поставленный в них вопрос: «Пульсовать или не пульсовать?» ответ может быть однозначным: «Пульсовать».

Н. П. Шилкина, А. А. Баранов
Ярославская государственная медицинская академия

Ссылка на основную публикацию
Сироп солодки от какого кашля, сухого или влажного, инструкция
Как принимать сироп от кашля Солодка Многие люди лечат кашель антибиотиками и сильными противовоспалительными средствами. Важно знать, что такие препараты...
Синуфорте — официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках
Синуфорте ® (Sinuforte ® ) инструкция по применению Владелец регистрационного удостоверения: Произведено (лиофилизат): Произведено (растворитель): Вторичная упаковка: Контакты для обращений:...
Синяк под глазом от удара как быстро избавиться и вылечить за 1 день, мази, народные средства
Как избавиться от синяка, когда гематома становится поводом для паники От синяков никуда не убежать, и многие из нас к...
Система волос, интеграция и замещение волос в Москве Аллопеция Золотое Сечение
Чем уникальна система волос? Система волос — быстрый и полностью безоперационный способ навсегда изменить свой внешний вид. Каждая система создается...
Adblock detector