Хронический лимфолейкоз лечение, симптомы, диагностика — клиника ЛИСОД в Украине

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.

МКБ-10

  • Причины
  • Патогенез
  • Симптомы хронического миелолейкоза
  • Диагностика
  • Лечение хронического миелолейкоза
  • Прогноз
  • Цены на лечение

Общие сведения

Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.

Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.

Причины

Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.

В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.

Патогенез

Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.

  1. При первой, хронической (неактивной) фазе отмечается постепенное усугубление патологических изменений при сохранении удовлетворительного общего состояния.
  2. Во второй фазе хронического миелолейкоза – фазе акселерации изменения становятся явными, развиваются прогрессирующие анемия и тромбоцитопения.
  3. Заключительной стадией хронического миелолейкоза является бластный криз, сопровождающийся быстрой экстрамедуллярной пролиферацией бластных клеток.

Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.

Симптомы хронического миелолейкоза

Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.

На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.

О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.

Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.

Читайте также:  Хранение грудного молока рейтинг лучших емкостей (пакеты, контейнеры) 2020 на основании отзывов опыт

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.

Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.

Лечение хронического миелолейкоза

Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:

  • Монохимиотерапию. При повышении уровня лейкоцитов используют бусульфан. После нормализации лабораторных показателей и уменьшения селезенки пациентам с хроническим миелолейкозом назначают поддерживающую терапию или курсовое лечение бусульфаном. При бластных кризах осуществляют лечение гидроксикарбамидом.
  • Радиотерапию. Облучение обычно используют при лейкоцитозе в сочетании со спленомегалией. При снижении уровня лейкоцитов делают паузу продолжительностью не менее месяца, а затем переходят на поддерживающую терапию бусульфаном. Радиотерапию также назначают при хлоромах.
  • Полихимиотерапию. В прогрессирующей фазе хронического миелолейкоза возможно использование одного химиопрепарата или полихимиотерапии. Применяют митобронитол, гексафосфамид или хлорэтиламиноурацил. Как и в хронической фазе, проводят интенсивную терапию до стабилизации лабораторных показателей, в последующем переходят на поддерживающие дозы. Курсы полиохимиотерапии при хроническом миелолейкозе повторяют 3-4 раза в год.
  • Гемокоррекцию. При неэффективности терапии используют лейкоцитаферез. При выраженной тромбоцитопении, анемии выполняют переливания тромбоконцентрата и эритроцитарной массы.
  • ТКМ.Пересадку костного мозга проводят в первой фазе хронического миелолейкоза. Продолжительной ремиссии удается достичь у 70% пациентов.
  • Удаление селезенки. При наличии показаний осуществляют спленэктомию. Экстренная спленэктомия показана при разрыве или угрозе разрыва селезенки, плановая – при гемолитических кризах, «блуждающей» селезенке, рецидивирующих периспленитах и резко выраженной спленомегалии, сопровождающейся нарушением функций органов брюшной полости.

Прогноз

Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100×10 9 /л, тромбоцитопению менее 150×10 9 /л, тромбоцитоз более 500х10 9 /л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.

Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.

Бластный криз – что делать?

Среди тяжелых состояний при онкологическом поражении крови стоит выделить бластный криз. Он является одним из этапов хронического миелолейкоза (ХМЛ).

Последний представляет собой заболевание крови, характеризующееся стремительным, бесконтрольным делением в костном мозге клеток (в основном миелоидного ряда). Отличительная особенность ХМЛ – «филадельфийская хромосома» и стадийность.

Бластный криз – что это такое?

На основании клинического симптомокомплекса и результатов лабораторной диагностики, выделяют несколько стадий прогрессии хронического миелолейкоза:

  • хроническая;
  • акселерация;
  • бластный криз.

Как видно из классификации, бластный криз относится к последней стадии. Она наступает при отсутствии лечения, хотя онкологический процесс можно остановить на первой и второй фазе при условии правильно подобранной терапии.

Криз, являясь завершающей стадией, характеризуется нарастанием количественного состава бластов в костном мозге (свыше 20%) и крови (больше 10%). Зачастую в детском возрасте бластоз постоянно обнаруживается в анализах крови и варьирует от 10% до 15%. В то же время, клеточный состав костного мозга полиморфный и не имеет признаков терминального этапа, поэтому может устанавливаться развернутая стадия.

Читайте также:  7 видов головной боли чем отличаются и о чём говорят Здоровая жизнь Здоровье Аргументы и Факты

При кризе морфологически и цитохимически клеточный состав характеризуется большим количеством молодых клеток (миело-, моно-, миеломонобласты, лимфо-, эритро-, мегакариобласты, недифференцированные и атипичные формы).

В чем заключается опасность для жизни?

Данное состояние проявляется несколькими клиническими симптомами, однако может провоцировать развитие тяжелых осложнений. Среди признаков необходимо акцентировать внимание на:

  • фебрильной (38 0 С-39 0 С) или гектической (выше 39 0 С) лихорадке с ознобами, выраженным потоотделением и слабостью;
  • геморрагическом синдроме, когда повышается кровоточивость и проявляется на коже, слизистых, маточными или кишечными необильными кровотечениями;
  • болевом синдроме в костях;
  • изменении кожных покровов (лейкемиды);
  • частых инфекционных болезнях;
  • увеличении лимфоузлов;
  • отсутствии результата при применении цитостатиков.

В лабораторных анализах наблюдается повышение или снижение уровня лейкоцитов, больше 20% бластных клеток, свыше 10% промиелоцитов, тяжелая анемия и тромбоцитопения.

На основании полученных данных можно предположить развитие таких осложнений, как кровотечение в виду недостаточного количества тромбоцитов. Это приводит к коагулопатии и нарушению свертывания крови.

Низкий уровень гемоглобина или эритроцитов приводит к головокружениям, слабости, бледности кожных покровов. Клетки не получают достаточный объем кислорода, вследствие чего развивается гипоксия. Наиболее чувствительный орган к гипоксии – головной мозг, поэтому возможна потеря сознания.

Симптомы

Предкризовый период заболевания проявляется выраженной усталостью, вялостью, отсутствием аппетита, снижением массы тела и повышенной кровоточивостью. При объективном обследовании прощупывается увеличенная селезенка, а в лабораторных анализах регистрируется лейкоцитоз (повышенное количество).

Спустя 3-5 лет, по мере прогрессирования, болезнь переходит в терминальный этап – это бластный криз. Он может продолжаться от 4-х месяцев до полугода.

Лабораторно выявляется стремительное увеличение количества трансформированных клеток – лейкоцитов и незрелых бластов. Кроме того, нарастает анемия, тромбоцитопения и отсутствует эффект от применяемой терапии.

В некоторых случаях возможна внекостная бластная трансформация, например, в лимфоузлах, кожных покровах, селезенке или мягкой мозговой оболочке.

Криз можно разделить на два, наиболее часто встречаемых, вида:

  1. Лимфоидный.
  2. Миелоидный.

Первый тип встречается в 30% случаев, при котором бластные клетки сходны с формой острого лейкоза лимфобластного вида.

Что касается второго типа, отмечается миелоидное разнообразие (миелобласты, мегакариобласты, эритробласты). Иногда встречается Т-лимфоцитарная форма. Также различают смешанный вид и много других, в зависимости от клеточного преобладания.

Как распознать бластный криз?

Бластный криз по сути это завершающая фаза ХМЛ. Он проявляется симптомокомплексом острого лейкоза. Изменений претерпевает гемограмма, а также миелограмма.

Чтобы распознать патологию необходимо провести анализ крови, где будет обнаружена:

  • тяжелая анемия с нормальным клеточным составом или достаточным цветным показателем. При этом уровень ретикулоцитов резко снижен, или они вовсе отсутствуют;
  • лейкоцитоз или лекопения (повышение или уменьшение лейкоцитов);
  • увеличение бластов до 30% и больше;
  • «провал» в лейкоцитарной формуле, что является сходством с острым лейкозом;
  • низкий уровень тромбоцитов;
  • иногда наблюдается увеличение численности базофилов за счет зрелых или молодых форм.

В анализах стернального пунктата (взятие костного мозга из грудины), на себя обращает внимание увеличение бластов (более 30%) с огромными, измененными ядрами, а также промиелоцитов. Что касается зрелых гранулоцитов, мегакариоцитарного и эритрокариоцитарного ростков, то их количественный состав значительно уменьшается.

Бластное «разнообразие» основано на различиях морфологии, результатах цитохимического исследования и иммунофенотипирования.

При трепанобиопсии подвздошной кости можно обнаружить выраженную бластную метаплазию, прогрессирование фиброза, существенное сокращение мегакариоцитарного и эритрокариоцитарного ростков.

Результаты исследования пунктата опухолевых внекостных очагов (лейкемиды, лимфоузлы) указывают на наличие бластов. В некоторых случаях необходимо проведение дифференциальной диагностики с лимфосаркомой с помощью биопсии лимфоузла, так как на последней стадии повышается вероятность развития солидной опухоли.

Лечение и сколько живут такие пациенты?

Лечебная тактика определяется в каждом отдельном случае индивидуально в зависимости от стадии онкологического процесса и общего состояния здоровья человека.

Наиболее часто назначается химиотерапия, эффективность которой контролируется лабораторной диагностикой. Иногда рассматривается вопрос о трансплантации костного мозга. Данный способ применяется в молодом возрасте, причем донором выступает сестра или брат больного.

При кризе назначаются ингибиторы тирозинкиназ. Также, используется интерферон-альфа. Иногда целесообразно назначение химиотерапии несколькими препаратами. Необходимо контролировать уровень лейкоцитов, так как их повышенный уровень может обтурировать просвет кровеносного сосуда.

Кроме того, проводится симптоматическая терапия. Хороший эффект был получен при совместном проведении высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток.

Также стоит обратить внимание на переливание донорских лимфоцитов, которые помогают организму справиться с онкологическим процессом. Они вводятся внутривенно, требуется несколько процедур.

Прогноз

Бластный криз является последней стадией хронического миелолейкоза, поэтому прогноз неблагоприятный. В основном продолжительность жизни таких больных не превышает 3-х месяцев, иногда – полугода. В связи с этим, не стоит запускать онкологический процесс, доводя до криза, ведь хронический миелолейкоз можно остановить и значительно продлить жизнь человеку.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ), называемый также хроническим миелоидным или миелоцитарным лейкозом, – это наиболее часто встречаемая разновидность лейкоза.

Читайте также:  Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepinum)- описание вещества, инстру

Хроническим миелобластным лейкозом чаще болеют взрослые, но около 2% случаев приходится на долю детей. Ежегодно в России фиксируется около 2000 новых случаев этого заболевания.

Хронический миелобластный лейкоз не является стопроцентно наследственным заболеванием, но можно говорить о передающейся по наследству склонности к этой болезни. Заболевшие ХМЛ люди имеют дефект, который заставляет одну хромосому прерываться и присоединяться к другой хромосоме, что приводит к образованию неправильной короткой хромосомы, известной как Филадельфийская хромосома.

Этот обмен генетической информацией заставляет два гена, BCR и ABL, объединяться в один ген, называемый BCR-ABL. Ген BCR-ABL вынуждает клетки костного мозга производить аварийный фермент, который стимулирует предшественники лейкоцитов, в конечном счете, приводя к повышению уровня лейкоцитов в периферической крови и увеличению селезенки. В итоге болезнь, имеющая в дебюте хронический характер, может преобразоваться в более агрессивную форму, названную острым лейкозом. Термин «хронический» подчеркивает тот факт, что болезнь обычно развивается медленно, хотя возможен переход болезни в стадию ускорения или акселерации, когда скорость развития болезни значительно увеличивается.

Различают следующие стадии хронического миелолейкоза:

Доклиническая или начальная стадия хронического миелолейкоза

В этой стадии хронический миелолейкоз практически никогда не диагностируется или выявляется при случайном исследовании крови, поскольку симптоматика в этот период почти отсутствует.

Обращает на себя внимание только постоянное и, вроде бы, абсолютно немотивированное повышение лейкоцитов. Важным гематологическим признаком неблагополучия является увеличение количества базофилов и эозинофилов различной зрелости. Анемия в этот период не наблюдается.

Увеличивается селезенка, что может проявляться неприятными ощущениями в левом подреберье, чувством тяжести, особенно после еды.

Развернутая стадия хронического миелолейкоза

На момент выявления ХМЛ приблизительно 85% людей находятся в хронической фазе. Эта фаза продолжается несколько лет и хорошо контролируется лекарственными препаратами.

Характеризуется появлением клинических признаков заболевания:

  • Отмечается быстрая утомляемость, потливость, повышенная температура и потеря веса.
  • Почти постоянным признаком в этот период является увеличение селезенки, достигающее в ряде случаев значительных размеров. Появляются тяжесть и боли в левом подреберье, особенно после ходьбы. Почти у половины больных могут развиться инфаркты селезенки, проявляющиеся острыми болями в левом подреберье.
  • Печень также увеличена, но функциональные нарушения выражены незначительно, то есть при биохимическом исследовании крови изменений либо отсутствуют, либо минимальны.
  • Могут наблюдаться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (боли в сердце, аритмия). Эти изменения обусловлены интоксикацией организма, нарастающей анемией.

В этой фазе в костном мозге выявляется менее 5% незрелых бластных клеток.

Именно на этот период приходится обычно и подозрение на наличие болезни, и диагностирование, и основное течение болезни. Под действием химиотерапии достигается состояние ремиссии: уменьшается размер селезенки, печени, выравнивается формула крови. Такое состояние у больных, принимающих специальное лечение, может длиться 5-6 лет и более.

Ускоренная фаза

Во время ускоренной фазы, созревание лейкоцитов прогрессивно нарастает, уровень бластных клеток в костном мозге и периферической крови повышается до 10-19%, могут развиваться новые генетические мутации, что делает болезнь трудно управляемой.

Развёрнутая и яркая клиническая симптоматика.

Бластный криз

Эта стадия по течению болезни аналогична очень агрессивному острому лейкозу. В фазе бластного криза в периферической крови и костном мозге определяется более 20% бластных клеток.

Прогрессивно нарастают симптомы заболевания, состояние значительно ухудшается.

Лечение

Выбор терапии зависит от фазы ХМЛ, доступности донора стволовых клеток, кандидатуры пациента для трансплантации стволовой клетки и предпочтения самого пациента.

Химиотерапия остается единственным методом лечения многих больных, чье физическое состояние не позволяет проводить трансплантацию, не всякий пациент имеет гистологически совместимого донора. Другие пациенты выбирают химиотерапию, не желая подвергаться высокому риску (в т.ч. летальному), сопутствующему трансплантации.

Как правило, ХМЛ диагностируется в хронической фазе, и первая линия лечения представлена ингибиторами тирозин-киназы – наиболее эффективные средства. В настоящее время доступны три препарата: иматиниб (Gleevec®), дазатиниб (Sprycel®) и нилотиниб (Tasigna®).

Официально признанным средством первичной терапии считается иматиниб (Gleevec®). При неэффективности переходят на лечение дазатинибом (Sprycel®) и нилотинибом (Tasigna®).

Для лечения ХМЛ у больных, не отвечающих на ингибиторы тирозин-киназы и не являющимися кандидатами для трансплантации, используются гидреа и интерферон альфа с или без цитарабина.

Лечение при его эффективности приводит к нормализации анализа крови – гематологический ответ. Достижение гематологического ответа важно, но оно не гарантирует, что болезнь полностью контролируется. Важно уменьшить или полностью уничтожить клетки с Филадельфийской хромосомой, это расценивается как цитогенетический ответ. Наиболее ценно достижение молекулярного ответа на лечение – отсутствие гена BCR-ABL.

Потенциальным методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Руководитель отделения гематологии
Медицинского центра Банка России,
кандидат медицинских наук
Колганов Александр Викторович

Copyright © 2008 | | E-mail: | Конфиденциальность

При копировании материалов
ссылка на сайт обязательна.

Ссылка на основную публикацию
Хронический гастрит — причины, симптомы, диагностика и лечение
Как вылечить гастрит и сколько это стоит Я часто слышу, что полностью вылечить гастрит невозможно. Мол, если уж заболел, то...
Хрипы в легких при дыхании у взрослого — при выдохе при бронхите без температуры в грудной клетке, к
Хрипы при дыхании в легких у взрослого – чем лечить кашель Хрипы – это неприятные патологические звуки, которые появляются вследствие...
Хромосомные перестройки — Карта знаний
ХРОМОСО́МНЫЕ ПЕРЕСТРО́ЙКИ В книжной версии Том 34. Москва, 2017, стр. 205-206 Скопировать библиографическую ссылку: ХРОМОСО́МНЫЕ ПЕРЕСТРО́ЙКИ (хро­мо­сом­ные абер­ра­ции), тип му­та­ций,...
Хронический гастрит симптомы, лечение, диета при обострении
ГАСТРИТ на нервной почве: причины, симптомы и домашние средства Вы знаете, что ваше эмоциональное состояние может напрямую влиять на появление...
Adblock detector