Химики из СКФУ вуза разрабатывают противовирусный препарат — В стране — ТАСС

Принцип действия противовирусных препаратов

По словам Елены Танковой, ни один врач не сможет вам гарантировать результат и безопасность от приема популярных иммуностимуляторов

Фото: Артем Устюжанин / E1.RU

Сезон ОРВИ и гриппа уже стартовал, и врачи стали чаще говорить о том, как лечиться. Иммуномодуляторы — общее название всех препаратов, которые влияют на иммунитет. Среди них есть лекарства, которые снижают (они применяются для лечения аутоиммунных заболеваний) или, наоборот, усиливают силу иммунных реакций. Как раз на последние препараты и возлагают столько надежд люди, когда болеют ОРВИ или принимают их для профилактики.

В странах Европы и США иммуностимуляторы, иммуномодуляторы или, как их еще ошибочно называют, противовирусные препараты, мягко говоря, почти не используются: их невозможно купить в аптеках, их не рекомендуют врачи, не советуют друг другу пациенты, они не рекламируются и не входят в клинические рекомендации.

О том, как работают «помощники» иммунитета и что поможет поддержать естественные силы организма, рассказала педиатр-инфекционист Елена Танкова.

В Европе и США противовирусные препараты почти не используются

Фото: Артем Устюжанин / E1.RU

Что такое противовирусный препарат

Противовирусный препарат — это очень неоднозначный термин в отношении большинства препаратов, которые таковыми пытаются называться. Если антибиотик действует на микроб, убивая его, то есть действительно и гарантированно при правильном подборе избавляет человека от бактериальной инфекции, то с противовирусными препаратами это невозможно. Строение вирусов таково, что убить их крайне сложно. Это могут сделать только химические вещества, облучение или высокая температура. И только во внешней среде, то есть до проникновения вирусов в организм человека!

Если вирус попадает к нам, то он встраивается в клетки и в геометрической прогрессии размножается. Можно приостановить это размножение. Но только на то время, когда человек принимает противовирусный препарат. Такой принцип действия, например, у ацикловира при лечении герпетической инфекции. Второй путь — это не дать микробу проникнуть в следующие здоровые клетки. Так действуют противовирусные препараты для лечения гриппа — и только если мы успеваем в первые сутки болезни. Набор этих препаратов ограничен, и ни один врач не назовет их расплывчато — «противовирусные».

Важно понимать, что не существует препаратов, убивающих вирусы. Поэтому за редким исключением вирусные инфекции невозможно лечить этиотропно, то есть действуя на причину болезни. С вирусными инфекциями организм человека должен справляться сам, с помощью собственного иммунитета и прививок.

Не существует препаратов, убивающих вирусы

Фото: Артем Устюжанин / E1.RU

Как помочь иммунитету

Иммунитет человека устроен очень сложно, и до мельчайших подробностей его работа не изучена до сих пор. И точно так же до конкретных простых механизмов действия не изучены и иммуностимуляторы. Известны лишь некоторые результаты их применения. Как правило, судя по инструкции к препарату, они «повышают и усиливают». А дальше в инструкции обычно идет перечень целого ряда веществ и клеток, участвующих в иммунных реакциях. И, заметьте, ничего конкретного в итоге. Сравните по аналогии с работой спортсмена на кроссе: от этого препарата будет быстрее сокращаться сердце или, расплывчато, спортсмен будет бежать быстрее. Возможно, быстрее, но совсем не обязательно в нужную нам сторону и непонятно, с какой скоростью.

Поэтому ни один врач не может гарантировать, до какого состояния повысится иммунитет в результате использования иммуностимуляторов — дотянет ли он до нужного уровня или, наоборот, даст слишком сильную реакцию. А слишком сильная реакция — это аллергия и крайне опасные аутоиммунные заболевания: диабет, артрит, рассеянный склероз. Будет ли препарат действовать только на то звено иммунитета, которое нужно усилить, тоже предугадать невозможно. И, по мнению врачей-инфекционистов и иммунологов, не существует волшебного анализа, позволяющего заранее спрогнозировать реакцию конкретного человека на препарат. Поэтому использование иммуностимуляторов при острых заболеваниях врачи считают неоправданным, так как это небезопасно и нет подтверждения их эффективности.

Использование иммуностимуляторов при острых заболеваниях врачи считают неоправданным

Фото: Артем Устюжанин / E1.RU

Если у нашего пациента выявляется действительно иммунодефицитное состояние, то иммуностимуляторы применяются. Но это совсем не те препараты, что продаются массово в аптеках, и назначать их должен только врач! При эффективной иммунокоррекции у детей с иммунодефицитом, как правило, уменьшается тяжесть заболеваний и частота осложнений. На частоту тех же ОРВИ повлиять бывает более сложно.

Врач при назначении иммуностимуляторов анализирует, как и чем болеет человек, бывают ли у него осложнения инфекций, есть ли хронические заболевания, назначает дополнительные исследования — общий анализ крови с лейкоцитарной формулой или сложные иммунологические исследования.

Из тех иммуностимуляторов, которые сегодня применяются у детей, серьёзную доказательную базу по эффективности и безопасности имеют очень немногие. Кстати, повсеместно используемые в России интерфероны в свечах и таблетках и их индукторы к ним не относятся, и продаются они только в нашей стране.

Маска способна снизить риск передачи вируса

Фото: Артем Устюжанин / E1.RU

Чем лечить грипп и ОРВИ, чтобы не навредить

При лечении ОРВИ чаще всего оказывается достаточно симптоматической терапии, а той терапии, которая подействует на все многообразие возбудителей ОРВИ, просто не существует.

Гриппу «повезло» чуть больше (возможно, потому что вирус гриппа лучше изучен и само заболевание более тяжелое): в последние годы в аптеках можно купить специальные препараты для лечения гриппа. Пример — осельтамивир (тамифлю) и занамивир. Но начинать принимать их нужно как можно раньше.

Читайте также:  Вигантол® (Vigantol®) - инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочные дей

А вот массово рекламирующиеся интерфероны, их индукторы, гомеопатические препараты, адаптогены не доказали ни своей эффективности, ни, увы, безопасности.

С вирусными инфекциями организм человека справляется при помощи собственного иммунитета и прививок

Фото: Артем Устюжанин / E1.RU

В своей клинической практике я неоднократно сталкивалась с тяжёлыми побочными реакциями на эти препараты. Это и увеличение всех групп лимфоузлов, миндалин и аденоидов, и полиартриты, и самое тяжёлое — геморрагический цистит и возникшая нейропатия с косоглазием у ребёнка. Да, действительно, иногда эти препараты укорачивают «острый» период болезни — то есть время лихорадки, но не более чем на 12–24 часа и не укорачивают время всей болезни. День без лихорадки — это, безусловно, важно для маленького ребёнка, но не стоит забывать и про возможные побочные эффекты. Причём не только немедленные, но и отдалённые. Поэтому все вмешательства в иммунитет — в основной массе случаев — бесполезны и могут навредить уже при первом приеме. И эти же препараты, к сожалению, могут спровоцировать аутоиммунные заболевания.

Если мама с хроническим тонзиллитом и папа с бронхиальной астмой в мегаполисе отдали в два года в детский сад своего гиперопекаемого, отказывающегося есть не домашнюю пищу, голодающего целый день и рыдающего без мамы ребёнка, то наивно будет ожидать, что супердоктор даст волшебную таблетку, чтобы этот ребёнок не болел. А настоящие серьёзные иммунодефициты — это вещь достаточно редкая. Дети, болеющие ОРВИ даже двенадцать раз в году, особенно если это простые сопли и красное горло и один выпитый за все время антибиотик, к категории пациентов с иммунодефицитами точно не относятся.

У многих препаратов есть побочные эффекты, о которых нужно помнить

Принцип действия противовирусных препаратов

Клинические проявления гриппа и других ОРВИ чрезвычайно сходны, почти в 30% у одного и того же больного, особенно в осенне-зимний период, имеет место микстинфекция, вызванная различными возбудителями, поэтому предпочтение следует отдать препаратам, эффективным независимо от конкретного возбудителя. Каждый врач сталкивается с проблемой выбора препарата для лечения пациента с ОРВИ и гриппом

Критерии выбора противовирусного препарата при гриппе и ОРВИ:

  • универсальность действия;
  • возможное сочетание противовирусного и иммуномодулирующего эффекта;
  • отсутствие токсичности;
  • минимум побочных эффектов;
  • отсутствие резистентности вирусов к препарату;
  • пероральный прием (амбулаторно);
  • ценовая доступность.

В настоящее время для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ рекомендуются противовирусные препараты нескольких групп, cреди которых:

  • ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир и др.);
  • интерфероны (Альфарон, Грипп­ферон, Ингарон, Виферон и др.);
  • индукторы интерферонов (Цикло­ферон, Тилорон, Кагоцел и др.);
  • умифеновир (Арбидол);
  • Ингавирин;
  • Анаферон, Эргоферон.

Применявшиеся до недавнего времени для лечения и профилактики гриппа А блокатор ионного канала (Римантадин, Альгирем) назначать не следует, т. к. подавляющее большинство циркулирующих в настоящее время штаммов вирусов гриппа к нему резистентны, а на возбудителей других ОРВИ он не действует вовсе.

Ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) эффективны для лечения гриппа (в том числе пандемического) при назначении не позднее 24–48 час от начала клинических симптомов заболевания (как хорошо известно практическим врачам, большинство пациентов обращаются за медицинской помощью только на вторые-третьи сутки от дебюта болезни), но не должны использоваться для лечения других ОРВИ, т к. обладают избирательным действием исключительно на нейраминидазу вируса гриппа

Назначение Тамифлю для профилактики гриппа не рекомендуется во избежание распространения резистентных к этому препарату штаммов вируса гриппа, тем более что таковые уже появились. Существуют рекомендации использовать осельтамивир в комбинации с другими противовирусными препаратами, индукторами интерферонов, что позволит предупредить дальнейшее возрастание резистентности и усилить эффективность лечения.

В отношении занамивира следует отметить, что препарат не пригоден для широкого использования в клинической практике, т. к. может применяться только в виде ингаляций, что неприемлемо для детей дошкольного возраста и пожилых пациентов. Кроме того, возможен целый ряд нежелательных реакций, включая бронхоспазм и отек гортани.

Ингибиторы нейраминидазы не производятся в РФ и отличаются высокой стоимостью. Альтернативой им для лечения не только гриппа, но и прочих ОРВИ служат высокоэффективные отечественные препараты, в частности интерфероны (ИФН) и их индукторы.

Как известно, выработка ИФН — первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. В отличие от антител, ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов.

Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-α и ИФН-β, а ИФН-γ оказывает преимущественно иммунорегуляторный и антипролиферативный эффекты.

Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Установлено, что белок NS1 вируса угнетает выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Известно также подавление защитного действия ИФН при респираторно-синцитиальной инфекции и некоторых других ОРВИ. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов ИФН в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем — для применения с этой целью индукторов интерферонов.

В нашей стране широкое применение нашли отечественные рекомбинантные ИФН для лечения и профилактики ОРВИ, включая грипп: Альфарон, Гриппферон, Ингарон (перечисленные препараты применяются в виде назальных капель), а также Виферон (гель, мазь, свечи) и др.

Читайте также:  Застой желчи профилактика и лечение

К новому поколению лекарственных средств относятся индукторы интерферонов (ИИ), обладающие не только широкими антивирусными свойствами, но и иммуномодулирующим эффектом.

Индукторы интерферонов имеют ряд преимуществ перед самими ИФН: они слабоаллергенны, не приводят к образованию антител к ИФН, стимулируют пролонгированную выработку организмом собственного интерферона, достаточного для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Кроме того, ИИ хорошо сочетаются с антибиотиками, иммуномодуляторами, противовирусными и симптоматическими средствами, используемыми в комплексной терапии гриппа и других ОРВИ. К индукторам интерферонов не формируется вирусной резистентности.

Все наиболее известные ИИ (Тилорон, Циклоферон, Кагоцел, Неовир и др.) разработаны отечественными учеными. Эффективность ИИ при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ, независимо от конкретного этиологического агента, убедительно установлена на примере Кагоцела — препарата последнего поколения среди индукторов ИИ.

Многоцентровые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата Кагоцел у взрослых при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены на клинических базах ведущих научно-исследовательских институтов страны: НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (Санкт-Петербург) в 2000–2003 гг.

Анализ результатов проведенных исследований позволил сформулировать следующие положения.

Кагоцел при применении в период до 96 часов от начала болезни оказывает выраженный терапевтический эффект при неосложненном гриппе, вызванном вирусами А (Н1N1), А (Н3N2) и В, а также при гриппе, осложненном бактериальной ангиной, и при других ОРВИ (парагрипп, аденовирусное заболевание), что проявляется в сокращении лихорадочного периода, укорочении и смягчении симптомов интоксикации почти у 90% больных. По клиническим и лабораторным (клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови) данным Кагоцел не вызывает побочных и токсических реакций, не оказывает иммунодепрессивного влияния на показатели гуморального и клеточного иммунитета.

Все это позволило рекомендовать Кагоцел в качестве противовирусного препарата при гриппе и других ОРВИ у взрослых, а также использовать его в комплексном лечении при вторичных бактериальных осложнениях, развившихся на фоне вирусной инфекции [18–20]. Для лечения больных гриппом и другими ОРВИ, в том числе и при осложнении бактериальной инфекцией, для взрослых рекомендуется следующая схема применения Кагоцела: по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня — по 1 таблетке 3 раза в день

В дальнейшем Кагоцел с успехом применялся и применяется в настоящее время для лечения больных с различными ОРВИ, включая грипп, как в амбулаторной клинической практике, так и в стационарах.

Для повседневной клинической практики существенно, что в отличие от других противовирусных препаратов Кагоцел эффективен даже при относительно позднем применении — вплоть до 4-го дня от начала болезни.

В 2015 г. представлены промежуточные результаты неинтервенционного наблюдательного исследования, в котором впервые в условиях амбулаторной практики проанализировано лечение ОРВИ и гриппа большого количества взрослых пациентов (14 431) из 202 медицинских центров нескольких стран (России, Армении, Молдовы, Грузии). Показана в динамике эффективность препарата Кагоцел вне зависимости от времени назначения терапии, в том числе у лиц пожилого возраста .

Как известно, заболеваемость детей ОРВИ и гриппом в 3–4 раза превышает таковую у взрослых. В связи с этим особое значение приобретают доказанная эффективность и безопасность применения Кагоцела у детей старше трех лет. Отметив эффективность Кагоцела по сравнению с плацебо при ОРВИ у детей независимо от этиологии заболевания и наличия осложнений, исследователи подчеркивают отсутствие побочных эффектов и хорошую переносимость препарата. Обоснованной явилась их рекомендация к применению Кагоцела в педиатрической практике для лечения гриппа и ОРВИ у детей с 3-летнего возраста. Таким образом, новый отечественный препарат, индуктор интерферона Кагоцел, является высокоэффективным средством для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса, включая пандемические. С профилактической целью целесообразно назначать Кагоцел планово в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ, а также экстренно, непосредственно после контакта с больными.

Противовирусный препарат Кагоцел включен в стандарты МЗ РФ лечения среднетяжелых и тяжелых форм гриппа у взрослых, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов России и федеральный резервный запас.

Кагоцел в качестве противовирусного препарата, наряду с умифеновиром (более известным под названием Арбидол) и имидазолэтаномидом пентандиовой кислоты (практическим врачам известен как Ингавирин), указан в последних рекомендациях по диагностике и лечению гриппа у взрослых больных.

Менее известен практическим врачам новый, также отечественный препарат Эргоферон, с комбинированным механизмом действия: противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным.

Тройной эффект Эргоферона обеспечивают входящие в его состав афинно-очищенные антитела к ИФН-γ, СД4-лимфоцитам и гистамину.

Противовирусное действие Эргоферона осуществляется прежде всего за счет увеличения продукции ИФН-α и γ; противовоспалительное — за счет регуляции инфекционно-воспалительного процесса, уменьшения отека и гиперемии; антигистаминное — вследствие влияния на периферические и центральные Н1-рецепторы. Воздействие Эргоферона на α- и γ-ИФН в сочетании с активацией распознавания вирусов системой СД4 обеспечивает мощное противовирусное действие, сопоставляемое с осельтамивиром. Действующие вещества Эргоферона представлены в сверхмалых дозах, что обеспечивает хорошую переносимость и высокие показатели безопасности препарата.

На экспериментальной модели in vitro, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, а также бронхиальной астмой, осложненной риновирусной инфекцией, установлена противовирусная активность Эргоферона. В 2011–2012 гг. проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности Эргоферона в лечении гриппа и ОРВИ у взрослых пациентов. Эргоферон назначали по схеме: в первые сутки лечения 8 таблеток (в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 мин, затем еще 3 раза по 1 таблетке. через равные промежутки времени), со вторых по пятые сутки препарат применяли по 1 таблетке 3 раза в день.

Читайте также:  Всё о язвах во рту - причины, лечение, профилактика - блог «ДИНАСТИЯ»

Установлено быстрое купирование лихорадки, интоксикации, катаральных симптомов при гриппе и ОРВИ, причем максимальная эффективность отмечена при раннем начале терапии (в первые 24 часа от дебюта болезни). Существенно, что Эргоферон практически снижает необходимость назначения жаропонижающих средств, начиная с первого дня терапии. Вместе с тем Эргоферон даже при поздно начатом лечении способствует профилактике бактериальных осложнений, требующих назначения антибиотиков.

Препарат Эргоферон имеет высокий профиль безопасности в сочетании с хорошей переносимостью.

Пульмонологам, терапевтам, инфекционистам хорошо известно, что ОРВИ являются наиболее частой причиной обострения хронических заболеваний легких. Несмотря на то, что 90–95% инфекций верхних дыхательных путей вызываются вирусами, в 75% случаев лечения ОРВИ в амбулаторных условиях необоснованно назначают антибиотики . Между тем в соответствии с современными стандартами лечения респираторных вирусных инфекций больному, страдающему хронической патологией органов дыхания, с первых часов заболевания должна назначаться этиотропная терапия противовирусными препаратами. Кроме того, у данной категории пациентов, с учетом тяжести фоновой патологии, необходимо на ранних этапах начинать противовоспалительное лечение.

Клиническая эффективность Эрго­ферона в лечении ОРВИ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и БА была изучена в ходе сравнительного рандомизированного клинического исследования в параллельных группах, проведенного на базе аллергологического отделения 57 ГКБ г. Москвы в ноябре 2011 — марте 2012 гг. В исследование было включено 66 госпитализированных больных, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких, в возрасте от 19 до 75 лет (средний возраст 43,2 ± 8,2 года) с симптомами ОРВИ (лихорадкой, признаками интоксикационного и катарального синдромов). В ходе исследования показано, что у пациентов, использующих для лечения ОРВИ Эргоферон, купирование основных катаральных и общеинтоксикационных проявлений ОРВИ происходило значительно быстрее, чем у не принимавших этот препарат, и не было необходимости назначения антибиотиков. Не наблюдалось аллергических реакций и других побочных эффектов на прием Эргоферона, что немаловажно для пациентов такого профиля. В выводах по результатам исследования автор подчеркивает хорошую переносимость и высокую эффективность Эргоферона у пациентов аллергологического профиля, что делает его применение перспективным направлением в лечении ОРВИ в клинике респираторных болезней.

Эргоферон фактически не имеет противопоказаний и сочетается со всеми симптоматическими и антибактериальными препаратами, которые применяются в лечении гриппа и ОРВИ. Эффект от лечения наступает быстро, а комплексное действие Эргоферона соответствует современным принципам терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

Проведено еще одно интересное исследование, продемонстрировавшее эффективность Эргоферона в комплексной терапии внебольничной пневмонии как осложнения ОРВИ.

Стоит сказать несколько слов и об изучении эффективности и безопасности применения Эргоферона у пожилых и старых пациентов. В 2013 году были опубликованы результаты клинического исследования эффективности и безопасности применения Эргоферона для лечения ОРВИ у пациентов в возрасте от 60 до 83 лет, продемонстрировавшие целесообразность назначения Эргоферона больным и в этих возрастных группах. Таким образом, новый отечественный оригинальный препарат Эргоферон показан для лечения гриппа и ОРВИ у пациентов различного возраста, в том числе с хроническими заболеваниями дыхательных путей и отягощенным аллергоанамнезом.

Итак, в наступившем эпидемическом сезоне 2015–2016 гг., характеризующемся социркуляцией различных типов и подтипов вируса гриппа, появлением новых возбудителей острых респираторных вирусных инфекций, отечественное здравоохранение располагает необходимыми для профилактики и лечения вакцинами и противовирусными препаратами.

Принцип действия противовирусных препаратов

Противовирусные препараты прямого действия и путь к независимости от интерферона

Хронический гепатит С (ХГС) — проблема здравоохранения мирового масштаба. В мире насчитывается около 120-130 млн больных ХГС. С момента открытия вируса гепатита С, 24 года назад, предпринимаются неустанные попытки разработать эффективное лечение. Терапия на основе интерферона альфа излечила значительную долю больных и помогла определить параметры лечения. Однако интерферона вводится инъекционно, что в ряде случаев сопряжено с переносимостью, приверженностью и неполным ответом на лечение у большой доли пациентов. Недавно с беспрецедентной скоростью стали появляться новые препараты с действием, направленным на вирус или клетки хозяина. В исследованиях I—III фазы эти препараты даже превзошли возлагавшиеся на них надежды и обеспечили ранее немыслимую высокую частоту ответа. Таким образом, мы вступаем в новую эру лечения гепатита С и освобождаемся от зависимости от интерферона. Вирус гепатита С (ВГС) содержит одноцепочечную РНК+ с длинной открытой рамкой считывания, которая транслируется в крупный полипротеин, расщепляемый вирусными и клеточными белками на структурные и неструктурные белки. Все этапы жизненного цикла ВГС могут считаться уязвимыми для фармакологического вмешательства, включая проникновение в клетку, трансляцию, репликацию РНК, сборку и выход новых вирусных частиц. Чаще всего мишенями для новых препаратов бывают вирусные ферменты и белки, необходимые для жизненного цикла вируса; их называют противовирусными препаратами прямого действия (ПППД). Препараты также могут быть направлены на клеточные белки, необходимые для жизненного цикла вируса, их называют противовирусными препаратами с клеточными мишенями (ППКМ). Настоящий обзор посвящен ПППД на последних стадиях клинических исследований, благодаря которым лечение хронического гепатита С (ХГС) переходит на схемы без интерферона (ИФН).

Издание: Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение.
Год издания: 2014
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2014.-N 2.-С.49-59. Библ. 53 назв.
Просмотров: 440

Ссылка на основную публикацию
ХЕЛИКС, лабораторная служба, диагностический центр РЫБАЦКОЕ, СПб, метро Рыбацкое, Шлиссельбургский п
Хеликс в рыбацком телефон Если Вы наш рекламодатель или Вы уже зарегистрированы, воспользуйтесь формой входа На этот E-Mail придёт письмо...
Характерные признаки почечных отеков
Отеки при заболеваниях почек Отеки при заболеваниях почек считаются одним из наиболее часто встречающихся симптомов патологии такого рода. Причем они...
Хасанова Элеонора Венеровна
Элеонора Хасанова — новые книги По популярности По дате По серии По циклам По алфавиту Произведения 2015г. ISBN: 978-5-94881-252-6 Год...
Хелинорм инструкция по применению, цена, отзывы и аналоги
БАД ООО "КРАФТ" Хелинорм - отзыв Разбор состава, цели применения В интернете часто обсуждаются вопросы, хорошо принимать БАДы или плохо,...
Adblock detector